Autisme : une anomalie génétique pourrait constituer une cible thérapeutique

article publié sur Pourquoi Docteur ?

par le Dr Jean-Paul Marre

Une anomalie génétique bien connue au cours de l’autisme serait directement à l’origine d’un déficit de connexions entre les cellules nerveuses. Une possible nouvelle cible thérapeutique.

ktsdesign/epictura

Publié le 05.12.2017 à 18h12

Chez les enfants autistes, l'expression exagérée d'un gène lié aux troubles du spectre autistique (TSA), et la surproduction de la protéine qu’il code, conduiraient à un déficit des connexions entre les cellules nerveuses au cours du développement cérébral.
La variation du nombre de copies du gène Ube3A et la sur-fabrication de la protéine E6AP (« surexpression ») qui en résulte sont connues comme étant directement liées aux troubles du spectre autistique (TSA), cependant les anomalies cellulaires et moléculaires exactes à l’origine des troubles étaient moins bien comprises.

Trop forte expression du gène Ube3A

Heng-Ye Man et ses collègues montrent que l’hyperexpression dans les neurones du gène Ube3A aboutit à l'augmentation de la production de protéine E6AP qui lui est liée, ce qui conduit à une réduction du nombre et de la longueur des connexions (« ramifications dendritiques ») entre les cellules du cerveau.
La modification de l'arborisation dendritique induite par l’excès d’E6AP consiste en une rétraction des dendrites par amincissement et fragmentation de l'extrémité de leurs branches, ce qui entraîne le raccourcissement ou l'élimination de ces dendrites, « comme pour un arbre que l’on aurait trop élagué et dont les branches n’atteindraient plus les arbres voisins ».

Baisse de la connectivité entre les cellules nerveuses

La connectivité des neurones dans le cerveau est réduite, ce qui perturbe la création des circuits neuronaux que l’on doit obligatoirement développer au cours de l’apprentissage et de la maturation du cerveau.
Ces données fondamentales sont issues d’une nouvelle étude menée sur des cultures de neurones humains et un modèle de souris avec troubles du spectre autistique, publié dans la revue The Journal of Neuroscience.
Elles montrent que la même voie est responsable de ces changements dans les neurones corticaux et hippocampiques chez les rats et chez les souris surexprimant Ube3A. Ces résultats suggèrent qu'une activité E6AP élevée conduit à une réduction excessive des dendrites par rapport à la normale.

Meilleure compréhension des troubles

La croissance et le raffinement des divisions des dendrites, des branches des cellules nerveuses qui constituent des structures arborescentes, permettent de multiplier les connexions avec d'autres neurones dans le cerveau.
Cette « ramification arborescente » des cellules nerveuses est un élément crucial du développement du cerveau durant les premières années de la vie, ce qui aide à optimiser la fonction des circuits neuronaux.
Des changements dans le nombre et la structure des dendrites ont été observés chez les patients atteints de troubles du spectre autistique, qui sont généralement diagnostiqués pendant cette même période du développement.

Détermination d’une cible thérapeutique

Ces résultats révèlent le rôle important de l’hyperfonctionnement du couple gène Ube3A - protéine E6AP dans l'altération du développement de la connectivité des cellules nerveuses du cerveau au cours des troubles du spectre autistique.

Le défaut d’arborisation dendritique et de formation des synapses entre les cellules nerveuses liées à l’hyperexpression de ce gène et à l’hypersécrétion de la protéine qui y est liée, fournissent de nouvelles perspectives dans la pathogenèse des troubles du spectre autistique Ube3A / E6AP-dépendants. Ainsi qu’une possible nouvelle cible thérapeutique.