2 nov. 2018
Par Blog : Le blog de Jean Vinçot

Le syndrome de l'X fragile est l'une des principales causes génétiques de l'autisme [5% des cas d'autisme.. Environ une personne sur trois atteinte du syndrome est également autiste. Mais même ceux qui ne sont pas autistes partagent souvent certains traits de l'autisme, tels que l'évitement du contact visuel et les difficultés rencontrées dans des situations sociales.

 

Traduction de "Fragile X syndrome's link to autism, explained | Spectrum"

par Hannah Furfaro / 10 octobre 2018

Le syndrome de l'X fragile est l'une des principales causes génétiques de l'autisme. Environ une personne sur trois atteinte du syndrome est également autiste. Mais même ceux qui ne sont pas autistes partagent souvent certains traits de l'autisme, tels que l'évitement du contact visuel et les difficultés rencontrées dans des situations sociales. Les mutations du gène FMR1, responsables du syndrome de l'X fragile, représentent jusqu'à 5% des cas d'autisme.

Pour ces raisons, la recherche sur l'X fragile peut fournir des informations sur la biologie de l'autisme et son traitement. Voici ce que les scientifiques connaissent des mécanismes sous-jacents à l'X fragile et des angles de recherche qu’ils poursuivent.

Qu'est-ce que le syndrome de l'X fragile?

Le syndrome de l'X fragile est la cause la plus fréquente de déficience intellectuelle. Il touche environ 1 homme sur 4 000 et environ la moitié moins de femmes1. Les personnes atteintes du syndrome ont également tendance à présenter des caractéristiques physiques inhabituelles, telles qu'un visage long, de grandes oreilles et des pieds plats. Certains hommes ont de gros testicules et certaines personnes atteintes ont des convulsions.

Quelle est la relation entre le syndrome de l'X fragile et l'autisme?

Selon les Centres américains de contrôle et de prévention des maladies [U.S. Centers for Disease Control and Prevention], près de 50% des hommes et 16% des femmes atteintes de l'X fragile sont également autistes. D'autres études ont laissé entendre que jusqu'à 90% des hommes atteints de l'X fragile présentaient certains traits de l'autisme, tels qu'une tendance à éviter le contact visuel2. Des études indiquent que ces traits peuvent se présenter différemment dans les deux conditions. Par exemple, les personnes atteintes de l'X fragile peuvent présenter quelques comportements répétitifs classiques, tels que le battement de mains, alors que les personnes autistes ont généralement une vaste gamme de comportements répétitifs, d’intérêts restreints ou les deux. Les personnes atteintes de l'X fragile et les personnes atteintes d'autisme peuvent également suivre des trajectoires développementales divergentes : par exemple, les problèmes sociaux peuvent s'aggraver plus ou moins rapidement chez les autistes que chez ceux atteints d'autisme et de X fragile.

Qu'est-ce qui cause l'X fragile?

Dans la plupart des cas, le syndrome est causé par une mutation du gène FMR1, situé sur le chromosome X. Les personnes atteintes de X fragile ont plus de 200 répétitions d’une séquence de trois nucléotides, «CGG», au début du gène; les gens typiques ont 54 ou moins de ces répétitions. Au microscope, cette expansion de la CGG peut faire apparaître la pointe du chromosome X «fragile».

Les répétitions étendues peuvent faire taire la production d'une protéine appelée FMRP. Cette protéine remplit des fonctions essentielles, telles que le contrôle de la production de protéines au niveau des synapses, les jonctions entre neurones.

Selon la théorie dominante de l'X fragile, lorsque la FMRP est absente, la synthèse des protéines peut être généralisée et perturber les processus cognitifs. Une étude publiée le mois dernier a toutefois compliqué la compréhension du syndrome par les scientifiques: elle suggère que la perte de FMRP entraîne plutôt une pénurie de protéines.

Qu'est-ce que la «prémutation» du syndrome du X fragile?

La «prémutation» en X fragile est définie comme ayant 55 à 200 répétitions CGG dans FMR1. La prémutation bloque la production de FMRP mais ne la fait pas taire. Étant donné que les porteurs de prémutation peuvent ne pas présenter de signes extérieurs, la prévalence de prémutations est inconnue. Les estimations vont de 1 sur 148 à 1 sur 291 chez les femmes et de 1 à 290 hommes à 1 sur 855 chez les hommes aux États-Unis.

Certaines femmes atteintes de la prémutation développent une affection appelée insuffisance ovarienne primaire associée à l'X fragile, qui peut déclencher une ménopause précoce. Les hommes et les femmes atteints de prémutation peuvent développer une affection appelée syndrome du tremblement / ataxie associé à l'X fragile, qui provoque des tremblements et des problèmes cognitifs. Le risque de développer cette maladie augmente avec l'âge: selon les estimations, 30% des hommes atteints et 8 à 16,5% des femmes âgées de plus de 50 ans seraient atteints1.

Les répétitions de la prémutation peuvent parfois s’étendre dans les générations futures au syndrome complet. Plus le nombre de répétitions dans la prémutation de la mère est important, plus le risque de mutation complète de l'enfant est élevé.

Certaines personnes ont entre 45 et 54 répétitions CGG - une mutation dite «zone grise». On en sait peu sur les effets de cette mutation, bien que les preuves suggèrent qu'elle peut entraîner certaines caractéristiques du syndrome du tremblement / ataxie associé à l'X fragile .

Existe-t-il des modèles animaux disponibles pour étudier le X fragile?

Les chercheurs ont mis au point des modèles de syndrome du X fragile chez la souris et le rat en supprimant FMR1. Les cerveaux de ces souris répondent anormalement aux stimuli sociaux, tels que rencontrer une nouvelle souris. Les souris mutantes présentent également des altérations dans un circuit cérébral impliquant le cortex préfrontal, qui joue un rôle dans la cognition sociale.

On ignore si les connaissances sur ls souris s’appliquent aux personnes atteintes de la maladie. Les comportements observés chez les souris dépourvues de FMR1 sont souvent incohérents - et dans de nombreux cas, ils ne ressemblent pas à ceux observés chez les humains. Par exemple, les souris mutantes ne présentent pas de problèmes cognitifs, l’une des caractéristiques fondamentales de l’X fragile. Un modèle animal reproduisant fidèlement le syndrome aiderait les chercheurs à tester les traitements et à en retracer les origines.

Existe-t-il des traitements pour le syndrome de l'X fragile?

Une gamme de thérapies comportementales disponibles peut améliorer les capacités de parole et de langage chez les personnes atteintes de l'X fragile. Cependant, il n'existe aucun médicament approuvé pour le syndrome.

Les chercheurs étudient de nombreux médicaments candidats, dont plusieurs bloquent une protéine appelée mGluR5. Il a été démontré que certains des candidats, tels que l'arbaclofène et le mavoglurant, restaurent la production de protéines et atténuent les problèmes d'apprentissage et de mémoire des souris mutantes. Mais aucun des médicaments n’a bien fonctionné au cours des essais cliniques.

C’est peut-être parce que les essais ont utilisé les mauvais marqueurs pour mesurer l’efficacité des médicaments. Ou peut-être parce que les essais ont impliqué des adolescents et des adultes, dont le cerveau peut ne plus répondre à une intervention. Une équipe teste mavoglurant chez de jeunes enfants et utilise un test d’apprentissage des langues pour mesurer son efficacité. Ils prévoient d'associer le médicament à une intervention linguistique intensive.

D'autres équipes testent un médicament appelé lovastatin, qui est utilisé pour traiter les taux de cholestérol élevés et qui a permis de réduire les crises chez les souris X fragiles. Les chercheurs testent également un médicament qui cible l'enzyme PDE4D et semble améliorer les comportements sociaux des souris mutantes3.

Quelles sont les prochaines étapes pour ce domaine ?

Les chercheurs s'efforcent de mettre au point de bonnes mesures de résultats pour les essais cliniques et de rechercher des médicaments candidats prometteurs. D'autres efforts visent à clarifier les fonctions de FMRP ou à réparer la mutation. Dans une étude de mars, par exemple, les chercheurs ont utilisé un outil d'édition de gènes pour supprimer les étiquettes chimiques des séquences répétées CGG dans les cellules d'une personne souffrant de l'X fragile. Le traitement a permis de rétablir l'expression de la FMRP à 90% des niveaux normaux.

References:

  1. Seltzer M.M. et al. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 159B, 589-597 (2012) PubMed
  2. Hernandez R.N. et al. Am. J. Med. Genet. A. 149A, 1125-1137 (2009) PubMed
  3. Gurney M.E. et al. Sci. Rep. 7, 14653 (2017) PubMed

Voir aussi : Unlocking the secrets of fragile X in Colombia

 

Tous les membres de Ricaurte présentant un X fragile, y compris Hector (deuxième à gauche) et Victor (deuxième à droite) Triviño, peuvent être issus d'un ancêtre commun. © Spectrum News
Tous les membres de Ricaurte présentant un X fragile, y compris Hector (deuxième à gauche) et Victor (deuxième à droite) Triviño, peuvent être issus d'un ancêtre commun. © Spectrum News

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