Comment les familles sont les moteurs de l'étude des gènes de l'autisme

article publié sur Médiapart

17 avr. 2019
Par Jean Vinçot
Blog : Le blog de Jean Vinçot

Des parents sont à l'origine de groupes concernant des enfants ayant la même mutation. Les échanges d'information entre eux stimulent la recherche. Des chercheurs participent à des réunions de familles, qui leur permettent de rencontrer les personnes concernées.

spectrumnews.org   Traduction de "How families are driving the study of autism genes"

par Jessica Wright / 10 avril 2019

Amis rapides : deux enfants porteurs de la mutation PACS1, Finley et Bridget, se lient lors de la réunion familiale. © Spectrum News

Cela ressemble à première vue à tous les autres vendredis du Legoland Discovery Center à Grapevine, au Texas : une demi-douzaine d'enfants environ font la queue pour les manèges colorés ou posent avec des figures Lego grandeur nature. Ils se ressemblent étrangement - avec des franges de cheveux bouclés, des yeux écarquillés et des sourires aux lèvres larges et minces. Certains sont venus d'aussi loin que l'Australie, et leurs parents s'embrassent chaleureusement lorsqu'ils se voient.

Lorsque le groupe se dirige vers le déjeuner au Rainforest Café tout proche, Jasey Miller, 12 ans, se met à se balancer à l'entrée : le restaurant est décoré de fausses vignes et d'animaux robots gesticulants et bruyants. Constatant son hésitation, Abby Ames, 15 ans, la prend par le bras et l'inaugure.

Seulement, ce n'est pas une réunion de famille - Jasey et Abby ne se sont rencontrés qu'une seule fois auparavant, il y a deux ans. Mais les liens qui les unissent sont plus profonds que ceux qui unissent de nombreux parents par le sang. Jasey, la sœur d'Abby, Bridget, 10 ans, et un enfant dans chacune des 19 familles portent une mutation dans un gène appelé PACS1.

"Je suis avec mon peuple ", dit Paulette Torres-Chase, dont la fille, Alondra, 5 ans, a aussi la mutation. "Tous ceux qui viennent ici sont de la famille : Peu importe si votre enfant crie, peu importe s'il est assis seul dans un coin - nous sommes ensemble."

Les enfants présentant la mutation dans PACS1 présentent tous une certaine forme de retard de développement et des traits autistiques ; environ la moitié d'entre eux ont un diagnostic d'autisme. Bon nombre d'entre eux ont également des convulsions, des problèmes moteurs et des sensibilités sensorielles.

Seulement 110 personnes dans le monde sont connues pour avoir le syndrome PACS1 au 4 avril - ou du moins sont connues de ce groupe, PACS1 Smiles. Le groupe s'est créé à partir d'une page Facebook qui a commencé en 2014 avec seulement cinq familles. Il y a deux ans, deux familles ont décidé de partir en vacances ensemble en Virginie. Elles ont suggéré, à moitié en plaisantant, que les autres se joignent à elles : cela a mené à la première rencontre avec 14 familles en Virginie. Celui de Legoland en ce week-end de mars est le deuxième rassemblement du groupe et comprend 81 personnes.

Des douzaines de groupes similaires ont été formés par des familles de personnes qui ont des mutations dans une constellation alphabétique de gènes de l'autisme : SYNGAP1, DYRK1A, SCN2A et ADNP. Les membres du groupe se soutiennent les uns les autres, partageant des idées durement acquises sur la façon de vivre avec les conditions causées par les mutations. En cours de route, ils sont aussi le fer de lance de projets de recherche et fournissent aux scientifiques une mine d'informations.

Parfois, cette information équivaut à une curiosité partagée - comme le fait que de nombreux enfants porteurs d'une mutation DYRK1A sont assis de la même façon, les mains derrière la tête. À d'autres moments, elle a mené à des progrès importants, notamment à la découverte que les mutations du SYNGAP1 ont un effet d'atténuation sur les neurones sensoriels.

Les scientifiques co-organisent parfois ces réunions pour effectuer des évaluations sur place et recruter des participants à l'étude. L'observation simultanée d'un grand nombre d'enfants atteints de la même maladie génétique permet aux chercheurs de repérer des choses qu'ils ne remarqueraient pas d'ordinaire, explique Stephan Sanders, professeur adjoint de psychiatrie à l'Université de Californie, à San Francisco. "Rester assis dans une pièce pendant deux jours à ne penser qu'à ces enfants et à leurs parents et aux problèmes qu'ils ont, et les voir de première main, vous donne un aperçu que vous ne pouvez pas obtenir autrement."

Les groupes familiaux, à leur tour, sensibilisent les gens et recueillent des fonds pour soutenir la recherche et permettre aux scientifiques d'avoir accès à des personnes atteintes de mutations rares. "Nous pouvons tendre la main à tous les patients, de sorte que nous avons tous les patients dans la même pièce ", dit Sandra Sermone, qui a fondé un groupe familial pour le syndrome de l'ADNP après que son fils Tony ait été diagnostiqué. "C'est la partie que j'apprends qui est la plus importante : rassembler toutes ces familles, les motiver et aider collectivement la recherche."

    "Il y a beaucoup plus de confiance dans ces organisations parce qu'elles ont toutes une expérience commune." Evan Eichler

Odyssée génétique

Au moment où la plupart des familles arrivent à une réunion, elles ont enduré une lourde odyssée diagnostique. Les histoires sont souvent similaires : des années à consulter des médecins et des spécialistes, sans réponses claires ou solutions à leurs problèmes. La plupart des gens finissent par obtenir un diagnostic par séquençage de l'ensemble de l'exome - une technique qui lit tous les gènes du génome d'une personne. La méthode est rarement couverte par l'assurance aux États-Unis, cependant, beaucoup de familles s'inscrivent à des études pour y avoir accès. Kerri Ames, la mère de Bridget, a parcouru plus d'un millier de kilomètres depuis son domicile du Massachusetts jusqu'à un médecin géorgien qui a accepté de faire passer le test. Une famille australienne a expédié le sang de leur fils en Allemagne et a payé 3 000 dollars australiens (environ 2 000 $) ; un laboratoire du Texas les aurait facturés quatre fois plus.

Jusqu'à ces dernières années, cependant, un résultat génétique n'apportait pas beaucoup de réponses. Monica Weldon a contracté un prêt de 13 000 $ en 2012 pour payer le test, qui a révélé que son fils Beckett a une mutation du SYNGAP1. Mais les médecins lui ont dit que parce que Beckett n'était que la sixième personne connue dans le monde avec une mutation de ce gène, ils ne savaient presque rien à son sujet. Alors que Weldon était assise dans les embouteillages sur le chemin du retour, elle se souvient : "Je ne me suis jamais sentie aussi seule et impuissante de toute ma vie". Elle a mis sur pied un groupe Facebook pour les parents dans la même situation, que les généticiens recommandent maintenant à d'autres familles.

Frédérique Smeets, qui a lancé le groupe Facebook PACS1, a vécu une expérience similaire. Son fils, Siebe, 17 ans, a été diagnostiqué en 2011 dans un centre aux Pays-Bas. Les médecins ont remarqué une ressemblance frappante entre lui et un garçon belge qui avait fréquenté la clinique. Les médecins ont séquencé les exomes des deux garçons et ont constaté que les deux portent la même mutation dans PACS1.

La famille belge n'était pas intéressée à partager ses informations avec d'autres familles. Mais deux ans plus tard, Smeets a reçu un appel téléphonique. Des médecins de Cincinnati, dans l'Ohio, avaient découvert un autre enfant qui porte la même mutation : Jasey. "Je me souviens du jour où le docteur m'a appelé pour Jasey. Je pleurais ; c'était tellement émouvant de parler avec une autre mère ", dit Smeets. Elle a commencé à accueillir des familles du monde entier dans sa maison.

Lors de la réunion au Texas, les badges d'identification révèlent l'ordre dans lequel les enfants ont été diagnostiqués. Siebe, qui est numéro un, n'a pas pu être présent ; Jasey est numéro quatre. Comme les tests d'exome sont de plus en plus courants, le nombre de badges d'identification a rapidement augmenté. Plus de 60 familles ont rejoint le groupe Facebook au cours des deux dernières années. Les parents échangent des histoires et des conseils, discutent de la façon de gérer les crises ou de naviguer dans le système d'éducation. "Il n'y a pas que le soleil et les licornes, il y a des choses effrayantes ", dit Ames.

Lorsque Alondra a reçu un diagnostic de mutation PACS1 il y a trois ans, sa famille a consulté le groupe avant leur rendez-vous de suivi. "Grâce à ce groupe, nous sommes arrivés à notre rendez-vous de génétique avec plus d'information que notre généticien n'en avait ", dit son père, Philip Chase.

Jeu de chiffres

Certains groupes familiaux, dont celui de DYRK1A, se comptent par centaines. Amy Clugston a fondé ce groupe après le diagnostic de sa fille Lorna, après 18 ans de recherche de réponses. En 2009, Clugston avait inscrit Lorna à une étude des National Institutes of Health (NIH) qui séquençait les exomes pour identifier des conditions génétiques inconnues.

Elle n'a eu aucune nouvelle des chercheurs des NIH pendant quatre ans. Mais alors une alerte Google qu'elle avait mise pour l'étude est arrivée avec un lien vers un tableau dense destiné uniquement aux scientifiques. Le tableau dressait la liste des caractéristiques de quelques participants sans nom et des mutations qu'ils portent. Une rangée de 25 mots médicaux multisyllabiques décrivait parfaitement sa fille ; cette fille, selon le tableau, avait une mutation dans un gène appelé DYRK1A. Clugston a contacté les chercheurs et leur a dit que cette fille devait être sa fille.

Quelques jours plus tard, elle a assisté à une réunion scientifique, où elle a vu une affiche avec des photos d'enfants qui ont des mutations du même gène. Elle s'est arrêtée : 10 versions de Lorna l'ont regardée fixement. "J'étais vraiment sous le choc", dit-elle. "Je lisais et voyais exactement ce que ma fille avait vécu." Peu de temps après, les chercheurs ont répondu : la fille dans le tableau était bien Lorna. Clugston a trouvé deux autres familles en ligne qui ont des enfants avec des mutations DYRK1A, et a créé le groupe Facebook. Deux ans plus tard, elle a fait en sorte que le groupe rencontre un chercheur qui étudiait l'affection.

M. Clugston a mis sur pied un sondage informel épinglé en haut de la page Facebook, interrogeant les parents sur les traits de caractère de leurs enfants. L'enquête a révélé que 88 des 204 enfants sont autistes et que la plupart ont des retards d'élocution et de développement, de petites têtes et des difficultés à manger. Elle a également permis de mettre au jour des tendances qui n'avaient pas été étudiées auparavant : 145 parents ont dit que leur enfant est fasciné par l'eau - une propension qui peut devenir dangereuse si l'enfant vagabonde. Et un certain nombre d'enfants se sont retournés les épaules et ont tardé à percer ou à perdre leurs dents de lait.

Clugston est devenue une telle experte sur ce gène qu'elle peut identifier d'autres personnes qui ont la mutation à partir de photos. Krista Furgala, qui a posté une photo de son fils Jameson dans un groupe Facebook pour enfants avec des têtes exceptionnellement petites, se souvient du message de Clugston l'année dernière : "Je pense que tu es l'un des nôtres", avait écrit Clugston. Furgala a transmis cette information au généticien de Jameson et lui a demandé de séquencer le gène. Le généticien était sceptique, mais les résultats ont donné raison à Clugston et ont permis à Furgala d'économiser des milliers de dollars.

Quelques mois plus tard, Furgala a trouvé sa "maison" lors d'une réunion de famille, où elle a découvert des informations plus précieuses sur Jameson, 6. Par exemple, le neurologue de Jameson avait écarté les craintes de Furgala que le garçon ait des crises, malgré ses épisodes où il fixait l'espace et ses chutes soudaines. Mais d'autres parents présents à la réunion ont confirmé que les crises sont fréquentes chez les enfants atteints de mutations. Ils ont également conseillé Furgala sur les médicaments efficaces contre les convulsions et lui ont déconseillé d'utiliser de l'huile de cannabidiol pour aider son fils à dormir. Elle avait fait des expériences avec l'huile, mais s'est arrêtée sur leur recommandation.

Ces parents en savent souvent plus sur l'état de santé de leur enfant que n'importe quel chercheur ou clinicien, dit Evan Eichler, professeur de sciences génomiques à l'Université de Washington à Seattle. "Il y a beaucoup plus de confiance dans ces organisations parce qu'elles ont toutes une expérience commune ", dit-il. Eichler a collaboré à la plus grande étude du gène, qui était environ un quart de la taille du sondage Facebook de Clugston. Les groupes de parents ont accès à des gens auxquels les chercheurs n'ont pas accès, dit-il.

Ces chiffres s'accompagnent d'observations qui peuvent servir de base à la recherche. Sermone, par exemple, a remarqué que son fils Tony avait un nombre remarquable de dents pour son âge : un ensemble complet avant son premier anniversaire. Lorsqu'elle a posé la question à d'autres membres du groupe Facebook de l'ADNP, parents après parents ont dit qu'ils avaient vu le même phénomène chez leurs enfants. Sermone a ensuite contacté une équipe belge, l'une des rares qu'elle a pu trouver en train d'étudier ce gène. Elle dit qu'ils n'ont pas pris au sérieux son observation au sujet des dents jusqu'à ce que 44 des 54 parents du groupe l'aient confirmée.

À l'aide des données de Sermone, les chercheurs ont ensuite découvert un lien chez la souris entre le gène et une voie impliquée dans la formation osseuse. Sermone est l'auteur de l'article et a depuis collaboré avec une autre équipe qui étudie les problèmes sociaux chez les enfants avec les mutations.

Weldon a également contacté directement les scientifiques. Après avoir découvert la mutation SYNGAP1 de son fils, elle a contacté le neuroscientifique Gavin Rumbaugh du Scripps Research Institute à Jupiter, en Floride. En 2016, Rumbaugh et Weldon ont organisé la première réunion du SYNGAP1, au cours de laquelle Rumbaugh a été frappé par des histoires d'enfants présentant une tolérance à la douleur exceptionnellement élevée, par exemple lors de prises de sang. Il a découvert que les neurones des régions sensorielles des souris sont lents à se déclencher, mais que ceux de nombreuses autres régions du cerveau sont trop excitables.

Cette étude comprend des données provenant de 48 personnes présentant des mutations dans le gène, recueillies par le biais d'un registre que Weldon a lancé peu après la réunion. Le registre compte maintenant 209 personnes porteuses d'une mutation, plus leurs rapports médicaux ; les scientifiques approuvés peuvent accéder à l'information et essayer de les recruter pour des études. "Lorsque quelques centaines de patients sont dispersés dans le monde, il est clair qu'ils ont des points communs, ce qui aide vraiment à stimuler la recherche ", explique M. Rumbaugh. "La seule façon de vraiment comprendre ces phénotypes communs est de créer un registre de patients."

    "C'est la partie que j'apprends qui est la plus importante : réunir toutes ces familles." Sandra Sermone

Recherche sur la conduite automobile

Les grands registres peuvent suggérer des tendances que les chercheurs ne verraient peut-être pas autrement. Mais pour suivre ces tendances, les chercheurs assistent souvent aux réunions familiales.

Au cours des 10 dernières années, le généticien clinicien Bert de Vries a assisté à trois réunions familiales pour le syndrome de Koolen-de Vries, nommé en partie en son honneur. En 2006, M. de Vries a décrit la suppression d'une région génétique appelée 17q21.31 chez trois personnes ; lors de réunions familiales depuis, il a rencontré des douzaines d'autres " kool kids ", comme on les appelle. Il a recruté des participants et recueilli des données pour trois études - sur le retard de la parole, les crises et les traits caractéristiques du visage.

Raphael Bernier et ses collègues organisent conjointement des rencontres familiales à Seattle pour les personnes présentant des mutations du DYRK1A ou du SCN2A - en partie pour stimuler le recrutement dans le cadre de leur étude TIGER, qui vise à caractériser les caractéristiques de 16 formes génétiques de l'autisme. L'équipe invite les familles à leur clinique pour une série d'évaluations d'une journée, y compris une évaluation de l'autisme, un suivi oculaire et une imagerie cérébrale. Déjà, 10 familles ont accepté de participer à l'étude lors de leur visite à Seattle, ce qui a permis d'augmenter de près d'un tiers le nombre de participants présentant une mutation DYRK1A.

Le projet Simons Variations in Individuals, qui en est maintenant à sa neuvième année, recueille également des renseignements médicaux détaillés sur les personnes présentant des mutations dans l'un des 53 gènes liés à l'autisme, y compris PACS1 (le projet est financé par la Fondation Simons, l'organisation mère de Spectrum). Le personnel du projet a assisté à la réunion au Texas et a recueilli le sang de 27 personnes : 8 enfants porteurs d'une mutation du gène, leurs frères et sœurs et leurs parents. Ils prévoient mettre ces échantillons à la disposition des scientifiques intéressés à étudier le gène ou à transformer les cellules sanguines en neurones.

Une grande partie de la recherche sur ces formes rares d'autisme vise à comprendre comment les mutations affectent le cerveau. Beaucoup de familles, cependant, espèrent des traitements.

Par un froid matin de février, Sermone arrive à l'hôpital Mount Sinai, à New York, avec un chèque d'environ 3 pieds de long pour 175 000 $. Elle et les autres familles ont recueilli cet argent en grande partie grâce au groupe Facebook qu'elle a fondé. Elle l'apporte à Joseph Buxbaum, directeur du Seaver Autism Center for Research and Treatment.

L'étude qu'elle financera est une première étape pour convaincre une société pharmaceutique d'investir dans un médicament destiné au traitement des personnes présentant une mutation de l'ADNP. Les chercheurs doivent également démontrer qu'ils peuvent recruter suffisamment de participants à l'essai. Après que Sermone lui a donné le chèque, l'équipe de Buxbaum récapitule les données des neuf premières familles de l'étude et discute des plans pour tester de petites molécules dans les neurones faits à partir de personnes avec les mutations. Un groupe de familles PACS1 a également créé une fondation privée visant à développer des traitements, mais ils n'en sont pas encore là.

La réunion au Texas est axée sur les relations humaines, dit M. Ames. À la fin de la première journée, les frontières entre les familles se sont effacées. Les enfants sortent d'une salle de réception exiguë de l'hôtel et font la roue, dansent et se courent après à travers le hall. Les frères et sœurs s'agrippent par la main et courent dans les coins pour discuter. Chloee Pearson, 17 ans, la plus âgée des participantes atteintes du syndrome, montre un album photo à Finley Brown, 4 ans, qui la suit toute la nuit. Les parents s'assoient par terre dans des groupes restreints, discutant des obstacles et des échecs. Les discussions se poursuivent jusqu'aux petites heures de la nuit.

Pendant la réception, Angel Matthews arrive avec son fils, Dalton, 10 ans, qui a été diagnostiqué en août 2018. Matthews s'est joint au groupe il y a à peine un mois et il rencontre d'autres familles pour la première fois. Elle regarde Dalton s'asseoir dans une banquette du hall, battant des mains avec excitation pendant que les autres enfants passent en courant. Il connaît ses limites physiques, dit-elle, de sorte qu'il ne se joint généralement pas aux autres enfants qui jouent. Parce que la plupart des gens ne peuvent pas le comprendre, il ne parle généralement qu'à sa sœur ou à sa mère. Mais cette réunion est différente. Le lendemain, Dalton s'assoit à côté d'un étranger et bavarde sans arrêt pendant toute l'heure que dure le trajet en autobus.