17 avr. 2019
Par Blog : Le blog de Jean Vinçot

Résultats d'un large essai sur l'utilisation de mélatonine à libération prolongée chez des enfants autistes. Selon la Pr Carmen Schroder, elle "est efficace non seulement à court terme, mais maintient son effet à long terme chez les enfants et les adolescents atteints de TSA et a des effets positifs sur leurs aidants naturels."

 

Traduction de : Melatonin Benefits Kids With Autism, Ups Parents' Quality of Life - Medscape - Apr 15, 2019.
medscape.com
Liam Davenport

Big Eddy is sleeping © Luna TMG
Big Eddy is sleeping © Luna TMG


Varsovie, Pologne - La mélatonine à libération prolongée améliore la qualité du sommeil chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique (TSA) et est associée non seulement à une amélioration des comportements extériorisés des enfants, mais également une meilleure qualité de vie des parents, résultats d'une étude de phase 3 et suivi étendu de la recherche.

Ici, au congrès 2019 de l'Association européenne de psychiatrie (EPA), les chercheurs ont présenté les résultats de deux études sur la mélatonine pédiatrique à libération prolongée (pedPRM ; Slenyto, Neurim Pharmaceuticals).

Athanasios Maras, MD, PhD, Yulius Academy, Yulius Mental Health Organization, Barendrecht, Pays-Bas, a présenté les résultats initiaux de l'étude de phase 3 qui ont montré que le pedPRM était associé à une amélioration significative du sommeil par rapport au placebo.

Le médicament a également été associé à une triple amélioration des scores de comportement extériorisé chez les enfants, ainsi qu'à une amélioration significative de la qualité de vie des parents et de la satisfaction à l'égard du sommeil de leurs enfants.

Présentant les données de suivi ouvertes, Carmen Schroder, MD, PhD, Département de psychiatrie de l'enfant et de l'adolescent, Hôpital universitaire de Strasbourg, France, a déclaré que les enfants traités en continu avec le pedPRM ont dormi beaucoup plus longtemps, se sont endormis plus rapidement et ont dormi plus longtemps sans interruption par rapport au départ.

L'amélioration de la qualité de vie des parents et de la satisfaction à l'égard du sommeil de l'enfant s'est également poursuivie après l'essai de phase 3 et dans l'étude de suivi ouverte.

Mme Schroder a déclaré que les deux présentations ont démontré que " la mélatonine pédiatrique à libération prolongée est efficace non seulement à court terme, mais maintient son effet à long terme chez les enfants et les adolescents atteints de TSA et a des effets positifs sur leurs aidants naturels ".

Maras a commencé son exposé en soulignant que les comportements extériorisés comme l'hyperactivité et l'agressivité sont corrélés de façon significative et négative à la détérioration de la qualité du sommeil chez les enfants autistes.

Afin d'examiner l'innocuité et l'efficacité du médicament, les chercheurs ont mené un essai multicentrique de phase 3 randomisé chez des enfants atteints de TSA et d'autres troubles neurodéveloppementaux et de troubles du sommeil qui ont comparé le médicament actif au placebo.

Tous les participants sont passés à la mélatonine pendant une phase ouverte de 9 mois en utilisant trois doses différentes du médicament.

Les troubles du sommeil ont été définis comme étant 6 heures ou moins de sommeil continu et/ou une latence du sommeil d'une demi-heure ou plus en 60 nuits ou plus pendant plus de 3 mois, n'ayant pas réussi à s'améliorer avec des interventions comportementales et d'hygiène du sommeil de base.

Après une phase de rodage de deux semaines, 125 enfants de 24 sites aux États-Unis et dans l'Union européenne ont été assignés au hasard, à raison de 1 pour 1, à la dose de 2 mg de pedPRM pendant 3 semaines, suivie de 2 mg ou 5 mg de pedPRM pendant 10 semaines, ou un placebo équivalent.

Les enfants du groupe actif et du groupe témoin ont ensuite été orientés vers un suivi ouvert, au cours duquel ils ont reçu 2 mg ou 5 mg de pedPRM pendant 18 semaines, puis 78 autres semaines d'intervention à des doses de 2 mg, 5 mg ou 10 mg.
Enfin, tous les participants sont entrés dans une phase de sevrage de deux semaines.

En présentant les résultats de la phase initiale de traitement de 13 semaines, Maras a déclaré que les enfants recevant le pedPRM avaient obtenu des améliorations significatives par rapport à la période de sommeil totale de référence dans le questionnaire d'auto-évaluation de la force et des difficultés (SDQ) par rapport au placebo.

Les différences étaient significatives aux évaluations de 3 semaines (P = 0,006) et de 13 semaines (P = 0,034).

De plus, les enfants traités par le pedPRM présentaient des améliorations significatives sur l'échelle du comportement d'extériorisation de l'enfant du SDQ par rapport aux enfants ayant reçu le placebo à 13 semaines (P = 0,021), mais pas à 3 semaines au départ.

Cela s'est traduit par une proportion beaucoup plus élevée d'enfants ayant signalé une diminution des scores d'extériorisation du SDQ de l'unité ≥1 parmi ceux qui ont reçu du pedPRM par rapport à ceux du groupe placebo, soit 53,7 % contre 27,7 % (rapport de cotes, 3,03 ; P = .008).

Impact sur les parents

Pour évaluer l'impact sur les parents, les chercheurs ont utilisé l'indice de bien-être de l'Organisation mondiale de la santé (OMS-5).

Cette étude a montré que les parents d'enfants ayant reçu du pedPRM avaient significativement amélioré leur qualité de vie par rapport au départ par rapport à ceux dont les enfants avaient reçu le placebo, à la fois à 3 semaines (P = .03) et à 13 semaines (P =.01).

Les parents d'enfants traités par le pedPRM ont également signalé une satisfaction significativement plus grande à l'égard des habitudes de sommeil de leur enfant selon l'Indice composite des troubles du sommeil (CSDI) que les parents d'enfants recevant le placebo. Cela a été observé à la fois à 3 semaines (P = 0,004) et à 13 semaines (P = 0,005).

Maras a dit que les parents étaient tellement satisfaits du sommeil de leurs enfants que " même après l'étude, ils nous ont demandé : " Pourrions-nous continuer avec les médicaments ? Comment pouvons-nous l'obtenir ? "

Dans une présentation par poster, Mme Schroder a présenté les résultats du suivi ouvert de 9 mois, indiquant que l'amélioration de la qualité du sommeil observée dans la phase à double insu et contrôlée par placebo se poursuivait.

Elle a dit que les 41 enfants traités par le pedPRM de façon continue pendant 52 semaines ont dormi en moyenne 62,08 minutes de plus qu'au départ (P = 0,007).

Ils se sont endormis en moyenne 48,6 minutes plus rapidement qu'au début de l'étude (P < 0,001) et ont eu une durée moyenne plus longue de sommeil interrompu, soit 89,1 minutes de plus qu'au départ (P = 0,001).

Schroder a signalé que la qualité du sommeil des enfants s'était considérablement améliorée (P < 0,001) par rapport au départ, et que le nombre de réveils nocturnes avait diminué de plus de 50 % (P = 0,001).

De plus, en examinant les 79 enfants des groupes initiaux du pedPRM et du placebo qui ont complété la phase ouverte, l'équipe a constaté que les résultats des parents se sont améliorés de façon significative.

Plus précisément, les parents ont signalé une amélioration de la satisfaction à l'égard du sommeil de leur enfant à l'IDCS (P < 0,001), une meilleure qualité de vie à l'OMS-5 (P = 0,001) et une amélioration de l'indice Pittsburgh Sleep Quality (P < 0,001).

Mme Schroder a également déclaré que le pedPRM était généralement sans danger, les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étant la fatigue (5,3 %) et les sautes d'humeur (3,2 %).

En discutant des différentes doses utilisées dans la phase ouverte, Maras a dit que les enfants se répartissaient en trois groupes en ce qui concerne la quantité de pedPRM dont ils ont besoin pour avoir un effet.

"Nous avons environ un tiers des enfants qui réagissent suffisamment à la dose de 2 mg, soit la dose la plus faible de cette étude, ce qui était suffisant pour un groupe d'enfants ", dit-il.

"Le groupe le plus important, environ 50 %, avait besoin d'environ 5 mg de mélatonine par jour, et il y a aussi un groupe plus petit, environ 20 % à 22 %, qui avait besoin de même 10 mg par jour pour obtenir des effets thérapeutiques suffisants ", a noté Maras.

Effets à long terme inconnus

Commentant les résultats du Medscape Medical News, Haviva Veler, MD, directrice du Pediatric Sleep and Breathing Disorders Center du New York-Presbyterian Hospital et de Weill Cornell Medicine, New York City, a déclaré que l'étude est "opportune et bien faite".

"En tant que médecin du sommeil s'occupant d'enfants autistes, je suis heureux que cette étude ait été réalisée et montre ce que nous savions depuis un certain temps, à savoir que l'utilisation de la mélatonine améliore l'insomnie associée à l'autisme ", a déclaré Veler, qui ne participait pas aux études actuelles.

Cependant, Mme Veler a noté une cause potentielle de préoccupation quant à l'utilisation à long terme du médicament.

"Nous savons que la mélatonine est un puissant inducteur du sommeil, mais moins actif dans le maintien du sommeil. En suivant les niveaux internes de mélatonine, nous constatons une augmentation des niveaux vers l'heure du coucher et quelques heures après l'endormissement, avec une lente diminution à la fin du sommeil et une chute drastique vers le lever du jour.

"Maintenir des niveaux plus élevés de mélatonine tout au long de la nuit, ce qui n'est pas physiologique, a des effets inconnus qui doivent être évalués. De plus, même si la mélatonine est considérée comme sûre à utiliser, elle a des effets secondaires inconnus, qui n'ont pas été évalués dans l'étude présentée ", ajoute Mme Veler.

Elle a également noté que l'utilisation de questionnaires pour évaluer l'effet de la mélatonine sur le sommeil et le bien-être est sujette à un biais de rappel.

"L'utilisation d'un groupe placebo réduit la probabilité de ce biais, dit-elle, mais il n'y avait pas de tests objectifs sur ces enfants pour évaluer l'amélioration de la fonction diurne.

Néanmoins, Mme Veler a déclaré qu'elle " recommandera certainement l'utilisation de la mélatonine à action prolongée chez ce groupe difficile de patients ". Cependant, a-t-elle ajouté, elle attendra "d'en savoir plus dans ce groupe sur les effets secondaires de la mélatonine à longue durée d'action qu'ils ont pu trouver ".

Les études ont été financées par Neurim Pharmaceuticals. Maras rapporte les honoraires des conférenciers d'InfectoPharm, Lilly et Neurim ; les bourses d'études de Lilly ; les bourses de recherche de Janssen-Cilag, EU FP7, et Dutch ZonMw ; les honoraires des consultants de Janssen-Cilag et Shire. Veler n'a révélé aucune relation financière pertinente.

Congrès 2019 de l'Association européenne de psychiatrie (EPA) : Résumé OC-0030 - présenté le 7 avril 2019 ; affiche EPA19-0180 - présentée le 9 avril 2019.


J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018 Dec 1; 28(10): 699–710.

Published online 2018 Dec 10. doi: 10.1089/cap.2018.0020 PMCID: PMC6306655 PMID: 30132686

Long-Term Efficacy and Safety of Pediatric Prolonged-Release Melatonin for Insomnia in Children with Autism Spectrum Disorder

Athanasios Maras, MD,1Carmen M. Schroder, MD, PhD,2,,3Beth A. Malow, MD, MS,4Robert L. Findling, MD, MBA,5John Breddy, MSc,6Tali Nir, DVM,7Shiri Shahmoon, PhD,7Nava Zisapel, PhD,7 and Paul Gringras, MD, MRCPCH8

Voir aussi Sommeil : une version pédiatrique de la mélatonine en cours d'autorisation [Slenyto]

Dossier sommeil et autisme

NB : la Pr Carmen Schroder travaille au CRA d'Alsace. Voir Congrès du sommeil - Marseille - novembre 2017