article publié sur le site de l'Inserm

26 juin 2019

À l’Institut du Fer à Moulin (unité Inserm 1270 / Sorbonne Université), les travaux de l’équipe de Jean-Christophe Poncer ont permis d’identifier un mécanisme jusqu’alors insoupçonné - impliquant un transporteur et un canal ionique - commun à plusieurs affections neurologiques et psychiatriques : épilepsie, autisme, schizophrénie... Publiés dans la revue Cell Reports, ces résultats laissent entrevoir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement de ces pathologies.

Le contexte

Nos fonctions cérébrales reposent sur l’activité coordonnée de synapses inhibitrices et excitatrices entre les neurones. Un dérèglement de la fonction de l’un ou l’autre type de synapses entraine des anomalies de l’activité cérébrale à l’origine de nombreuses affections neurologiques et psychiatriques qui sont encore souvent résistantes à tout traitement.

Plusieurs de ces pathologies (épilepsie, douleur neuropathique, maladie de Huntington, autisme, schizophrénie…) sont associées à une perturbation du transport d’ions chlorure dans les neurones. Ces ions sont notamment impliqués dans la fonction des synapses inhibitrices du cerveau et de la moelle épinière.

Plusieurs études récentes suggéraient donc que ces déficits de transport d’ions chlorure pourraient agir en perturbant spécifiquement les synapses inhibitrices. C’est cette hypothèse que Jean-Christophe Poncer et ses collaborateurs ont voulu tester en supprimant de façon chronique l’expression du transporteur ionique KCC2 dans le cerveau de rats adultes.

Les résultats

Les résultats obtenus par l’équipe montrent que, si cette manipulation altère bien l’activité des neurones et des réseaux cérébraux, le mécanisme mis en jeu n’implique pas une altération des synapses inhibitrices mais plutôt une augmentation de l’excitabilité des neurones eux-mêmes.

Cet effet repose sur une interaction physique, jusqu’alors insoupçonnée, entre le transporteur KCC2 et un canal ionique - Task3 - qui régule l’excitabilité des neurones. En l’absence de KCC2, le canal Task3 n’est pas correctement exprimé dans les neurones et ceux-ci deviennent hyperexcitables, perturbant ainsi l’activité des réseaux neuronaux.

Les perspectives        

Ces données laissent entrevoir de nouvelles pistes thérapeutiques, notamment dans le traitement de certaines formes d’épilepsie pharmaco-résistantes. Des molécules agissant pour renforcer la fonction des canaux Task3 pourraient ainsi permettre de rétablir l’excitabilité neuronale. 

Alternativement, de nouvelles molécules permettant de renforcer l’expression du transporteur KCC2 pourraient, elles, permettre de prévenir cette cascade d’événements conduisant à perturber l’activité des réseaux neuronaux. Ces pistes sont actuellement explorées dans divers modèles d’épilepsie au sein de l’équipe de Jean-Christophe Poncer.

Ce travail a été réalisé dans l’équipe de Jean Christophe Poncer dans le cadre d’une collaboration avec l’Institut Cajal à Madrid (Espagne), financée notamment par l’ANR, la FRM, le Human Frontier Science Program et la Fondation Française pour la Recherche sur l’Epilepsie conjointement avec la Fédération pour la Recherche sur le Cerveau.

Références

  1. Institut du Fer à Moulin (unité Inserm 1270 / Sorbonne Université), équipe Poncer / Levi
  2. KCC2 regulates neuronal excitability and hippocampal activity via interaction with Task-3 channels (Cell Reports, 2 juillet 2019)