13 juil. 2019
Par Blog : Le blog de Jean Vinçot

A travers l'exemple de la mutation du gène SYNGAP1, comment se sont noués les collaborations entre les associations de familles concernées et des chercheurs, dans la compréhensin des caractéristiques et la recherche de traitements.

 

spectrumnews.org Traduction de "Family groups, researchers join forces to solve mysteries of autism gene"

Des groupes de familles et des chercheurs unissent leurs forces pour résoudre les mystères des gènes de l'autisme

par Nicholette Zeliadt / 10 juillet 2019

Shadow People II © Luna TMG
Shadow People II © Luna TMG

 

Dans une vidéo amateur, Beckett, 9 ans, glousse de joie alors que le chiot de sa famille, Coco, lui mord les doigts. Le chien ne cesse de grignoter encore et encore, et finit par faire couler du sang, mais Beckett ne cesse de sourire. Monica Weldon, la mère de Beckett, que l'on entend derrière la caméra, s'écrie avec incrédulité : "En quoi est-ce drôle ? Ça fait mal !"

Beckett, maintenant âgé de 11 ans, a été exceptionnellement tolérant à la douleur pendant la majeure partie de sa vie. Il n'a jamais pleuré après des brûlures ou des chutes accidentelles, dit sa mère. Quand il avait 4 ans, il s'est cassé le petit doigt en jouant à la balle avec sa sœur jumelle, Pyper, et ses parents n'ont même pas réalisé qu'il était blessé avant que son doigt ne devienne bleu - quatre jours plus tard.

La même année, les médecins ont découvert par coïncidence que Beckett avait une mutation dans un gène appelé SYNGAP1, qui est crucial pour la communication des neurones. C'était en 2012, et les mutations du gène venaient tout juste d'être associées à l'autisme, à la déficience intellectuelle et à l'épilepsie - autant de caractéristiques de Beckett. Aujourd'hui, SYNGAP1 figure en tête de liste des gènes associés à ces troubles.

Au cours des cinq dernières années, plusieurs études ont contribué à une meilleure compréhension des caractères liés aux mutations du gène, ainsi qu'à des pistes prometteuses pour des traitements. Certaines de ces recherches ont été menées par des familles porteuses de mutations, qui ont recueilli des fonds et aidé les scientifiques à recruter des participants pour leurs études.

Bridge the Gap, un groupe fondé par Weldon, a créé un registre en 2016 qui a inscrit plus de 200 personnes. Un autre groupe familial, le Fonds de recherche SynGAP, a accordé plus de 700 000 $ à la recherche au cours de la dernière année.

Des groupes familiaux comme ceux-ci " jouent un rôle de premier plan dans l'histoire de ce gène ", affirme Stephan Sanders, professeur adjoint de psychiatrie à l'Université de Californie à San Francisco.

Certaines études publiées au cours des derniers mois confirment ce que des parents comme Weldon soupçonnent depuis longtemps : l'insensibilité à la douleur comme celle de Beckett est un effet des mutations du gène. Cette découverte provient d'une étude réalisée en janvier sur 57 personnes présentant une mutation du gène - la plus importante étude de ce type 1.

C'est trop dur : La plupart des enfants présentant des mutations dans un gène appelé SYNGAP1 sont exceptionnellement tolérants à la douleur. © Imgorthand / iStockphoto
C'est trop dur : La plupart des enfants présentant des mutations dans un gène appelé SYNGAP1 sont exceptionnellement tolérants à la douleur. © Imgorthand / iStockphoto

Les chercheurs ont également découvert que presque toutes les personnes ayant une mutation ont une déficience intellectuelle, un retard de développement et des convulsions, et que plus de la moitié d'entre elles sont autistes ; la plupart ont aussi des difficultés d'alimentation, un seuil de douleur élevé, ainsi que des problèmes de comportement, des difficultés de sommeil, un rythme cardiaque lent et une démarche chancelante.

Une deuxième étude, publiée en décembre, a révélé pourquoi ces personnes peuvent tolérer la douleur : les mutations freinent l'activité des neurones qui traitent le toucher 2.

"Il y a quelque chose d'inhabituel dans la façon dont leur cerveau traite la stimulation sensorielle ", explique Gavin Rumbaugh, chercheur principal et professeur de neuroscience au Scripps Research Institute à Jupiter, en Floride.

Attention à l'écart

Les chercheurs ont découvert pour la première fois une mutation dommageable du SYNGAP1 en 2009, chez trois personnes ayant une déficience intellectuelle et chez une personne autiste deux ans après 3,4. En 2014, une analyse de milliers de séquences a permis de relier le gène à l'autisme avec une certitude de 99 %.

Ses liens avec l'autisme n'ont fait que se renforcer depuis. En 2015, une analyse des séquences de plus de 20 000 personnes a classé le gène au cinquième rang sur une liste de gènes de l'autisme à " haut niveau de confiance ". Des résultats inédits présentés lors d'une conférence l'an dernier l'ont propulsé au troisième rang.

"Il n'y a vraiment aucun doute quant à son lien avec l'autisme ", dit Sanders, qui a dirigé l'étude de 2015 et les travaux non publiés.

SYNGAP1 code une protéine du même nom qui est fortement exprimée dans le cerveau. La protéine se trouve aux jonctions neuronales, ou synapses, qui utilisent un messager chimique appelé glutamate pour exciter l'activité neuronale 5,6. Et il est connu pour interagir avec d'autres protéines synaptiques, comme SHANK3, qui sont également impliquées dans l'autisme.

La protéine SYNGAP1 est cruciale pour la plasticité synaptique - la capacité des synapses à changer de force en réponse à l'expérience. Pour ce faire, elle atténue l'activité de la voie RAS, une voie moléculaire impliquée dans l'autisme qui contrôle le nombre de récepteurs du glutamate.

Les souris auxquelles il manque une copie du gène SYNGAP1 montrent une hyperactivation de la voie RAS. Les souris ont des problèmes d'apprentissage et de mémoire, des déficits sociaux, des comportements répétitifs et des crises 7.

"Il s'avère que [ces souris] sont un assez bon modèle pour les enfants présentant des mutations SYNGAP1 ", déclare Rick Huganir, directeur des neurosciences à l'Université Johns Hopkins de Baltimore, Maryland.

Tester les traitements

Plusieurs équipes utilisent les souris mutantes pour tester des traitements pour les personnes atteintes de mutations. L'un de ces traitements, la lovastatine, un médicament contre le cholestérol qui agit contre les SRA hyperactifs, semble avoir atténué les comportements répétitifs et amélioré la communication sociale chez un homme présentant une mutation génétique, selon un rapport publié en mai 8 (la lovastatine est également à l'étude dans le syndrome du X fragile, une condition liée à l'autisme).

Une étude publiée en avril a révélé que la restauration de l'expression de SYNGAP1 peut atténuer les problèmes de mémoire et les crises chez les souris mutantes adultes 9. Les chercheurs explorent des stratégies pour rétablir l'expression de la protéine chez les humains.

Par exemple, Huganir et ses collègues étudient un médicament composé de petits morceaux d'ARN appelés molécules antisens qui augmentent la production de la protéine SYNGAP1. (Un médicament antisens similaire est approuvé pour les enfants atteints d'atrophie musculaire spinale.) La même équipe travaille également sur une approche de thérapie génique, utilisant un virus pour délivrer une copie de travail du gène aux neurones qui n'en ont pas. Et le groupe de Rumbaugh examine des milliers de petites molécules pour trouver celles qui stimulent l'expression du gène.

Toutefois, avant que ces traitements puissent être mis à l'essai chez les humains, les chercheurs doivent mieux comprendre - et être en mesure de mesurer - les traits associés aux mutations, affirme Constance Smith-Hicks, neurologue pour enfants et chercheuse scientifique au Kennedy Krieger Institute à Baltimore, Maryland. De cette façon, dit-elle, " quand viendra le temps d'envisager des essais cliniques, nous aurons des outils pour surveiller la progression de la maladie, les changements et la réaction aux médicaments ".

Facteur critique

Smith-Hicks et ses collègues utilisent des questionnaires pour mesurer les sensibilités sensorielles, les troubles du sommeil et les difficultés cognitives des personnes atteintes de mutations. Une autre équipe évalue leur démarche.

"Je vois souvent que [les enfants avec les mutations] ont une démarche hésitante, mais cela n'a pas été étudié d'une manière rigoureuse et détaillée", dit le chercheur principal Jimmy Lloyd Holder Jr, professeur adjoint en pédiatrie, neurologie et neuroscience du développement au Baylor College of Medicine à Houston, Texas.

Lors de la toute première réunion des familles du SYNGAP1 au Royaume-Uni, qui s'est tenue le 22 juin à Édimbourg, une équipe de chercheurs a invité les participants à participer à une évaluation qui comprend un examen physique, des tests de la fonction cognitive et des questionnaires pour mesurer les traits de l'autisme. Les chercheurs espèrent utiliser certaines de ces mesures pour évaluer l'efficacité de la lovastatine dans le cadre d'un essai clinique, affirme Andy Stanfield, chercheur principal et chercheur clinique principal au Centre for Clinical Brain Sciences de l'Université d'Édimbourg en Écosse.

Les interactions entre les scientifiques et les familles lors de réunions comme celle-ci sont un moteur essentiel de la recherche, dit M. Huganir. "Ça a vraiment motivé mon labo."

M. Rumbaugh dit qu'il a découvert pour la première fois la tolérance inhabituelle à la douleur chez les personnes atteintes de mutations en discutant avec des familles lors d'une réunion similaire aux États-Unis en 2016, ce qui l'a motivé à l'étudier davantage.

Les chercheurs peuvent également demander l'accès aux données des registres. Après que Monica Weldon ait présenté le registre de Bridge the Gap lors d'une réunion en mai, une chercheuse lui a dit qu'elle avait accompli en 5 ans ce que certaines personnes essayaient de faire depuis 50 ans, se rappelle Weldon. Elle a répondu : "J'espère que ce que nous faisons fonctionne, parce que nous n'avons pas 50 ans devant nous."

 

 

Références:

  1. Vlaskamp D.R.M. et al. Neurology 92, e96-e107 (2019) PubMed
  2. Michaelson S.D. et al. Nat. Neurosci. 21, 1-13 (2018) PubMed
  3. Hamdan F.F. et al. N. Engl. J. Med. 360, 599-605 (2009) PubMed
  4. Hamdan F.F. et al. Biol. Psychiatry 69, 898-901 (2011) PubMed
  5. Kim J.H. et al. Neuron 20, 683-691 (1998) PubMed
  6. Chen H.J. et al. Neuron 20, 895-904 (1998) PubMed
  7. Clement J.P. et al. Cell 151, 709-723 (2012) PubMed
  8. Cook E.H. et al. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 29, 321-322 (2019) PubMed
  9. Creson T.K. et al. Elife 8, e46752 (2019) PubMed