Une mauvaise maturation du cortex est-elle à l'origine de cette pathologie ?
Article publié dans LA RECHERCHE
Après avoir longtemps été considéré comme un trouble de la relation mère-enfant, l'autisme infantile est aujourd'hui, pour beaucoup de spécialistes, la conséquence d'un dysfonctionnement cérébral. L'imagerie cérébrale fonctionnelle conforte cette façon de voir. Elle met notamment en évidence un retard de la maturation des lobes frontaux chez les jeunes enfants autistes et, dans certains cas, une réaction anormale du cortex cérébral à des stimulations sensorielles.
Enigmemédicale, l'autisme a été à l'origine de nombreux ouvrages littéraires et cinématographiques. On se souvient de L'enfant sauvage de François Truffaut et, plus près de nous, de Rainman si bien inter- prété par Dustin Hoffman. Déjà ces deux personnages - Rainman avec ses capacités intellectuelles extraordinaires et Victor avec son handicap majeur du langage - reflètent l'extrême diversité que recouvre le terme autisme, avec cependant un point commun : l'existence d'un trouble de la communication avec le monde environnant (fig. 1)
Le terme « autisme » a été utilisé pour la première fois par le psychiatre suisse Eugène Bleuler dans son traité Dementia preacox ou groupe de schizophrénie , en 1911. Il en faisait un maître symptôme de la schizophrénie. Mais c'est en 1943 que Léo Kanner, à Baltimore, individualise à partir de onze enfants un syndrome particulier qu'il qualifia d'« autisme infantile précoce ». Kanner le définissait comme « une incapacité innée à établir des relations normales avec les gens et les situations et ce, dès le début de la vie ». A cette époque, l'école psychanalytique, qui dominait largement la psychiatrie, considérait que l'autisme infantile était lié à un trouble précoce de la relation mère-enfant. Dans les années 1960, Bruno Bettelheim, à Chicago, préconisait même une séparation de la mère et de l'enfant.
A l'approche des années 1970, le développement des premières méthodes d'exploration du cerveau, notamment l'enregistrement de l'électro-encéphalogramme et de ses modifications par des stimulations auditives et visuelles, permit d'envisager une autre explication. Peter Tanguay et Edouard Ornitz, à l'université de Californie (Los Angeles), puis Gilbert Lelord à l'université de Tours émirent l'hypothèse que l'autisme infantile serait dû à un trouble précoce de la perception sensorielle : incapable de décoder le bruit, les images, le toucher, l'enfant ne peut s'adapter à son environnement et finit par se replier sur le monde qu'il se crée. Le contact avec les personnes et les objets qui l'entourent est source d'angoisse et donc évité.
Plus fréquent chez le garçon (trois garçons pour une fille), l'autisme touche environ quatre à cinq enfants pour dix mille naissances. Il est souvent associé à un retard mental et à des syndromes neurologiques, par exemple neurocutanés comme les maladies de Bourneville et de Recklinghausen (neurofibromatose), à la trisomie 21, la rubéole congénitale et bien d'autres encore. Au début des années 1980, l'Organisation mondiale de la santé et l'association américaine de psychiatrie ont établi les critères diagnostiques de l'autisme infantile (voir le tableau). A côté du trouble majeur de la communication existent des signes associés tels que des conduites ritualisées, des mouvements répétés stéréotypés, des troubles de l'attention, des manifestations d'angoisse, etc.
Afin d'évaluer objectivement les fonctions déficientes et de mettre en évidence les premiers signes de l'autisme, Dominique Sauvage, dans le laboratoire de Tours, a développé à partir de 1984 une méthode originale. De plus en plus de parents filment leurs enfants dès la naissance, dans des circonstances souvent identiques d'une famille à l'autre : le bain, le repas, les premiers pas, les fêtes familiales, le premier anniversaire, etc. En comparant des enfants autistes et des enfants normaux, Dominique Sauvage a ainsi mis en lumière deux faits importants(1). D'une part, les premiers signes de l'autisme (hypotonie, absence de sourire, refus de contact corporel) sont présents dès les premières semaines de vie ; d'autre part, les déficiences qui apparaissent en premier sont la perception, l'imitation et l'intention, tandis que les troubles de la communication se manifestent au cours de la seconde année. On admet (c'est une observation générale en psychologie infantile et animale) que l'imitation, et dans une moindre mesure l'intention, nécessitent de bonnes capacités perceptives. Les troubles précoces de ces capacités confirment donc l'existence d'un déficit précoce de la perception sensorielle.
L'étude des bases cérébrales de tels troubles n'a d'abord pu s'appuyer que sur l'enregistrement de l'activité électrique cérébrale, réalisé au moyen d'électrodes posées sur le cuir chevelu. Cette méthode a le mérite d'analyser fidèlement au cours du temps les différentes phases que requiert le décodage d'une sensation par le cerveau. Elle ne demande ni anesthésie générale, ni prémédication.
Des stimulations sensorielles répétées permettent d'étudier des modifications discrètes de l'activité électrique normale du cerveau. On parle de potentiel évoqué (PE) par une stimulation auditive, visuelle ou tactile, ou plus simplement de potentiel évoqué auditif (PEA) ou de potentiel évoqué visuel (PEV). Etant donnée l'importance des troubles de la communication verbale dans l'autisme, ce sont les PEA qui sont le plus étudiés.
Schématiquement, la perception auditive comprend quatre phases successives : la réception du son par l'oreille interne, la transmission par le nerf auditif à travers le tronc cérébral, l'arrivée au cerveau et l'intégration avec d'autres sources sensorielles, qui accompagne la reconnaissance de l'objet perçu.
Chacune de ces phases a pu être étudiée chez l'enfant autiste. En dehors de problèmes auditifs possibles chez tout enfant, la phase de réception par l'oreille interne est normale. En 1984, au niveau du tronc cérébral, nous n'avons trouvé que dans 20 % de cas environ des PE anormaux témoignant d'un trouble de la transmission de l'influx nerveux. Cela explique sans doute que certains de ces enfants se comportent en sourds. Ces résultats ont été confirmés par une dizaine d'équipes sur un total de plus de deux cents enfants.
C'est surtout au niveau du cerveau proprement dit que l'on observe des anomalies spécifiques de l'autisme. Nicole Bruneau, dans notre laboratoire de Tours, a mis au point en 1984 une méthode qui consiste à enregistrer les PEA en faisant varier l'intensité du son. Chez l'enfant témoin, en face des aires auditives, les PEA sont petits lorsque l'intensité du son est faible et grandissent au fur et à mesure que l'intensité du son augmente. C'est le phénomène de modulation sensorielle. Il signifie que le cerveau est capable de s'adapter à des variations simples de l'environnement.
Nicole Bruneau a signalé en 1984 que des enfants autistes de 5 à 10 ans ne réagissent pas tous de la même façon à cette simple variation d'intensité. Trois ans plus tard, elle a décrit trois types de réactivité sur une population de trente enfants autistes(2) (fig. 3). Plus d'un tiers d'entre eux n'ont pas de PEA, quelle que soit l'intensité du son. Ce groupe correspond à celui qui a déjà des réponses particulières au niveau du tronc cérébral. Un autre tiers a des PEA normaux, mais le phénomène de modulation sensorielle n'existe pas : leur cerveau réagit avec une amplitude égale, que l'intensité du son soit forte ou faible. On imagine les conséquences d'un tel trouble sur le décodage de stimulations plus élaborées liées par exemple au langage. La cacophonie cérébrale est vraisemblablement génératrice d'angoisse et de rejet du monde extérieur.
Enfin, moins d'un tiers de ces enfants autistes a des PEA normaux avec de bonnes capacités de modulation. Herbert Van Engeland à l'université d'Utrecht a retrouvé le même phénomène avec des stimulations visuelles. On peut en déduire que, dans ce groupe d'enfants, c'est l'étape ultérieure d'intégration avec d'autres données sensorielles qui est déficiente.
Chez l'adulte, il est possible d'explorer les aspects cognitifs de cette intégration sensorielle en enregistrant les composantes les plus tardives des PE. Ainsi, Eric Courchesne, à San Diego, et Herbert Van Engeland à l'université d'Utrecht ont mis en évidence des anomalies de ces composantes chez des adolescents et des adultes autistes ayant un bon niveau de compréhension verbale. Aucune étude n'a pu être réalisée chez le jeune enfant autiste. Ces examens nécessitent en effet la réalisation de tâches plus ou moins complexes. C'est pourquoi Gilbert Lelord et Joëlle Martineau, de l'unité Inserm 316 de Tours, ont mis au point une méthode d'enregistrement des PE associant un son et une lumière. En 1992, ils ont montré que l'enfant autiste a des difficultés à associer deux stimulations de modalités différentes : quand il écoute, il ne voit pas ; quand il regarde, il n'entend pas(3).
Au-delà même des anomalies de l'intégration, deux psychologues, S. Baron-Cohen et Uta Frith, de l'université de Londres, estiment que les enfants autistes ont une bonne perception globale, mais ne sont pas conscients de l'existence d'états mentaux chez les autres (« théorie de l'esprit »)(4,5). Pour étudier cette hypothèse, ils ont utilisé un test particulier et ont montré que ce déficit n'existe que chez les enfants autistes.
Ces différents types de réactivité sont-ils stables pour un même enfant ou évoluent-ils avec le temps ? Quels sont les centres nerveux déficients ? On ne peut répondre à ces questions avec les méthodes « électriques », qui ne renseignent que sur le fonctionnement du cortex cérébral. En revanche, l'imagerie anatomique par résonance magnétique nucléaire (IRM) et la caméra à positons (tomographie par émission de positons, TEP) (voir l'article de B. Mazoyer et J. Belliveau dans ce numéro) permettent, lorsqu'elles sont couplées, d'identifier les centres nerveux impliqués par la perception sensorielle et même, en théorie, les systèmes neurochimiques concernés*.
André Syrota, directeur du service hospitalier Frédéric-Joliot du CEA d'Orsay, nous a proposé de réaliser des mesures des débits sanguins cérébraux régionaux (DSCr) chez l'enfant autiste. En effet, le débit sanguin augmentant avec l'activité cérébrale, on peut identifier les régions qui sont actives lors d'une tâche donnée. Chez l'homme, le DSC est mesuré soit en tomographie par émission de photons simples (TESP) soit en TEP. Couplées avec l'IRM, ces techniques permettent de mesurer le DSC dans une région du cerveau bien déterminée. Nous avons donc mesuré les débits sanguins en l'absence de toute stimulation. Puis nous avons calculé les variations des débits dans les mêmes régions pendant une stimulation auditive simple et non verbale (bip, bip...).
Chez des enfants autistes de 5 à 10 ans, la comparaison avec des enfants témoins de même âge n'a pas permis de détecter d'anomalies localisées du DSC. Au même âge chez l'enfant témoin, le DSC augmente pendant les stimulations dans la région temporale gauche incluant les zones impliquées dans le traitement du langage alors que, chez l'enfant autiste, les mêmes stimulations augmentent le DSC du côté temporal droit , une zone impliquée non dans le décodage des sons simples mais dans celui des mélodies (fig. 2).
La normalité des débits en l'absence de stimulations généralement observées chez l'enfant autiste de 5 à 10 ans peut écarter l'existence d'une lésion cérébrale chez l'enfant autiste. Toutefois, des particularités du cervelet ont été décrites en IRM, en 1988, chez des adultes autistes par Eric Courchesne(6). De plus, certaines structures profondes comme l'hippocampe n'ont pas été encore explorées du fait de l'insuffisante résolution des techniques d'imagerie actuelles.
En revanche, l'augmentation du DSC dans une région inattendue confirme bien que le cerveau de ces enfants est l'objet d'un dysfonctionnement global ou partiel. Autrement dit, les structures cérébrales sont en place, ne comportent aucune lésion connue, mais leur fonctionnement est déficient. La TEP et l'IRM fonctionnelle (IRMf), associées à des protocoles d'examen spécifiques, devraient permettre à l'avenir de distinguer ce qui est global de ce qui est partiel.
Ces résultats sont atténués par la grande diversité interindividuelle. En effet, dans un cas sur cinq, les stimulations auditives ne modifient pas le DSC. Ce groupe rappelle celui pour lequel aucun PEA n'est enregistré quelle que soit l'intensité du son. Mais là encore aucune relation directe n'a été prouvée.
En outre, nous avons montré chez des enfants autistes de 2 à 4 ans qu'il existe une diminution du DSC dans une vaste région frontale en comparaison avec des enfants non autistes de même âge(7,8). Il est identique à celui qui est mesuré chez un enfant normal âgé de 1 an, ce qui laisse supposer l'existence d'un retard de maturation du cerveau antérieur chez les très jeunes autistes (fig. 3). Ce résultat est bien lié à l'âge car les mêmes enfants revus quelques années plus tard ont des débits sanguins normaux.
Au total, l'enregistrement des PEA et la mesure du débit sanguin cérébral mettent en évidence une certaine diversité des réponses cérébrales aux stimulations sensorielles chez les enfants autistes, ce qui laisse supposer l'existence de processus pathologiques variables d'un enfant autiste à l'autre. Leur point commun est un trouble de la maturation du cerveau frontal, qui induirait des dysfonctionnements complexes de la perception et de l'intégration des différentes informations sensorielles chez tous les jeunes enfants autistes.
Comment peut-on interpréter ces premières conclusions ? En 1986, l'équipe de Harry Chugani, de l'université de Los Angeles, a mesuré la consommation régionale du glucose par TEP chez des enfants normaux âgés de 5 jours à 15 ans(9). Cette consommation est liée à l'activité des neurones, dont le seul carburant est le glucose, et au nombre de connexions qu'ils établissent entre eux. Chugani et ses collaborateurs ont montré que les lobes frontaux utilisent peu de glucose à la naissance, autant que ceux de l'adulte vers l'âge de 2 ans, deux à trois fois plus entre 3 et 4 ans, puis stabilisent leur consommation jusqu'à l'âge de 9 ans, avant de revenir progressivement aux valeurs adultes.
Entre la naissance et l'âge de 2 ans, le nombre de connexions entre neurones augmente intensément, notamment au niveau frontal, d'où l'augmentation importante de la consommation du glucose pendant cette période. La période postnatale coïncide ainsi avec le développement de grands « systèmes » rassemblant des milliers de neurones et qui sont capables de moduler l'activité des voies nerveuses se projetant dans les lobes frontaux.
Compte tenu du déficit du débit sanguin frontal chez les autistes de moins de 5 ans, une interprétation possible est que, chez eux, la phase de développement de ces grands systèmes cérébraux est retardée ou se produit différemment. Il ne s'agit sans doute pas d'un simple trouble du métabolisme d'un messager chimique (neuromédiateur) transmettant les informations nerveuses de neurone à neurone.
De nombreuses études ont testé cette hypothèse, mais les résultats ont été souvent contradictoires.
Etant donné la diversité des symptômes observés, des syndromes associés et des antécédents familiaux de ces enfants, on peut penser que les causes du trouble du développement cérébral sont probablement multiples : « anomalies » de gènes impliqués dans la construction du cerveau, cause toxique ou infectieuse in utero interférant à un moment crucial du développement des centres nerveux impliqués dans l'adaptation et la communication.
Bernard Garreau, Monica Zilbovicius
(1) D. Sauvage, Autisme du nourrisson et du jeune enfant (0-3ans) , Masson, 1984.
(2) N. Bruneau et al. , Electroenc. Clin. Neurophys. 40 , 584, 1987.
(3) J. Martineau et al., Electroencéphal. Clin. Neurophysiol., 82 , 60, 1992.
(4) S. Baron-Cohen et al., Cognition, 21 , 37, 1985.
(5) S. Baron-Cohen, J. Child Psychol. Psychiat., 30 , 285, 1989.
(6) E. Courchesne et al., N. Engl. J. Med., 318 , 1349, 1988.
(7) B. Garreau et al., Dev. Brain Dysfunct., 7 , 119, 1994.
(8) M. Zilbovicius et al. , Am. J. Psy, 151 , 924, 1994.
(9) H.T. Chugani et al., Ann. Neurol., 22 , 487, 1987.
Une mauvaise maturation du cortex est-elle à l'origine de cette pathologie ?
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La FEGAPEI contribue depuis plusieurs années à la reconnaissance de l'autisme comme enjeu de santé publique. Elle a ainsi créé en 2010, avec un groupe d'experts et d'associations, un Groupement de priorité de santé (GPS) consacré à l'autisme, qui a depuis mené de nombreux travaux (cf. ci-contre l'interview de Marie-Lucile Calmettes, référente du GPS Autisme).
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