La mélatonine et les troubles du sommeil. Conséquences de déficit de mélatonine chez les personnes avec autisme

Institut Pasteur : Thomas Bourgeron - Génétique humaine et fonctions cognitives

Les gènes de l'autisme Depuis le début des années 2000, les premiers gènes impliqués dans l'autisme ont été découverts. La difficulté de la recherche sur cette maladie réside dans le fait que pour chaque enfant touché par la maladie, un gène différent est impliqué. Depuis 2 ans, les premiers modèles animaux ont permis de tester l'impact des gènes mis en cause dans les interactions sociales et la communication entre individus. Thomas Bourgeron est Professeur à l'université Denis Diderot Paris 7, et responsable du groupe « Génétique humaine et fonctions cognitives » à l'Institut Pasteur.

Mélatonine et troubles du sommeil

Publié: Samedi 24 Septembre 2011 à 16:19 

Mélatonine et autisme
Compte-rendu de l’intervention de Thomas Bourgeron
Professeur à l’université Denis Diderot Paris 7, responsable du groupe « Génétique humaine et fonctions cognitives », Institut Pasteur, Paris.
Rédigé par Sophie Biette, Virginie Schaefer et René Tuffreau.
le Bulletin scientifique de l’arapi — numéro 27 — printemps 2011 – pp.19-21

Le cycle veille sommeil est variable d’une personne à une autre, Au début de la vie avant qu’il ne se mette en place, c’est le chaos complet. Tous les parents s’en souviennent. Ensuite les phases de sommeil et de veille sont plus longues mais le bébé ne dort pas forcément la nuit et n’est pas toujours réveillé le jour. Il fonctionne, comme on dit en anglais en « free running », libre cours (voir figure 1). L’horloge biologique chez l’humain est calée sur un peu plus de 24 heures. Si nous étions dans une grotte dans le noir sans repères comme des repas à heures fixes, notre cycle circadien (veille-sommeil) décalerait d’environ une demi-heure chaque jour.

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Un jour magique, vers l’âge de 26 semaines, le bébé cale son cycle. Il dort la nuit et gazouille le jour. Pourquoi ? Quel est le donneur du temps ? C’est une molécule synthétisée naturellement dans la glande pinéale, une petite glande située dans le cerveau. Selon René Descartes elle était même le siège de l’âme. Dans certaines espèces elle agit un peu comme un troisième œil car elle permet de « voir » la lumière, Chez l’être humain ce n’est plus directement le cas.

La synthèse de la mélatonine est importante la nuit et faible le jour. La mélatonine est synthétisée à partir de la sérotonine en deux étapes. Cette synthèse a lieu dans la glande pinéale mais aussi dans le tractus gastro-intestinal. La sérotonine, elle, est synthétisée dans plusieurs régions du cerveau, dans l’intestin, les lymphocytes et mastocytes... Ces hormones ont des effets multiples dont la régulation du sommeil.

Quel rapport avec l’autisme ? Revenons au début de notre histoire. Notre équipe a mis en évidence un gêne « perdu »> chez certaines personnes avec autisme. Ce gène, ASMT, partagé par les chromosomes X et Y, code un enzyme qui intervient dans la dernière étape de la synthèse de la mélatonine. Des études avaient démontré un taux de mélatonine très faible chez les personnes avec autisme (Tordjman et al., 2005). Notre équipe a réalisé une recherche en 2008 auprès de 43 personnes avec autisme, 34 parents et 48 contrôles. A chaque fois les personnes autistes ont une augmentation de sérotonine et une baisse de mélatonine. Les parents ont des taux intermédiaires. Une nouvelle étude plus large démarrée en 2010 auprès de 148 personnes avec autisme, 287 parents et 172 témoins confirme ces résultats.

Le déficit de l’enzyme ASMT peut être relié à une faible production de mélatonine. Nous avons donc exploré cette région du génome. De nombreuses CNV (« copy number variations», variations de nombre de copies) ont été mises en évidence, ainsi que des SNP («single nucleotide polymorphisms », polymorphisme d’un seul nucléotide) dans le promoteur qui régule l’expression du gène. On trouve chez les personnes avec autisme des variations d’expression, notamment une baisse de la quantité transcrite. Or ce gène est nécessaire à la synthèse de la mélatonine. Le déficit de mélatonine serait-il alors responsable de l’autisme ?

Des études sont menées dans notre laboratoire afin de mieux comprendre le lien entre déficit en mélatonine et autisme. Citons l’exemple d’une famille où une mutation du gène ASMT «casse » la protéine. Le père ne porte pas la mutation, la mère et leur fils avec autisme la portent (Meike et al., 2008) et ont un taux de mélatonine très faible. Mais le déficit eu mélatonine n’est ni la cause, ni la conséquence de l’autisme, puisqu’il est déjà présent chez la mère qui n’en souffre pas (voir figure 2). Mais ce déficit peut être un facteur de risque.

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D’autres études se sont attachées à la corrélation avec les données cliniques. Aucune corrélation n’a été trouvé entre un faible taux de mélatonine et le QI, langage ou les interactions sociales. Par contre, les stéréotypies étaient corrélées avec un déficit de la mélatonine.

Que sait-on aujourd’hui ? La mélatonine module les courants synaptiques, plus particulièrement inhibiteurs. Elle augmente la neuritogénèse, augmentant, ou diminuant, les contacts entre neurones. Si on supprime la mélatonine chez certains oiseaux, leur chant est plus court. Chez le poisson zèbre, augmenter la mélatonine durant la journée (ce qui fait ressembler le jour à la nuit chez ce poisson diurne) empêche la mémorisation. Il est intéressant de coi que le garçon dans la famille évoquée plus haut, chez qui le taux de mélatonine était à l’opposé, faible de nuit et de jour, présentait des phénomènes d’hypermémoire.

Ces réflexions permettent d’émettre des hypothèses. Il y aurait une anomalie de l’homéostasie synaptique dans l’autisme. Lorsque les synapses sont en activité, on accumule de l’information. Si on atteint la saturation synaptique, c’est la crise d’épilepsie. On a besoin d’une pause, de sommeil, pour réduire le poids synaptique. Le déficit de mélatonine pourrait être lié à une surcharge synaptique dans l’autisme. On ignore si le nombre de synapses est plus élevé ou plus faible chez les personnes atteintes. Mais la mélatonine est une piste pour réduire l’activité de leurs synapses.

Les personnes avec autisme ont souvent un problème de sommeil, elles ne calent pas correctement leur cycle jour et nuit. Si on propose de la mélatonine à une personne avec autisme, il est important de tester différentes heures de prises afin de trouver le bon créneau. Ainsi à 21 h le traitement peut n’avoir aucun effet, alors qu’à 23 h il est efficace. Une étude d’Andersen et collègues en 2006 portait sur 107 enfants. La mélatonine a résolu les problèmes de sommeil chez 27 d’entre eux (25 %), chez 64 (65 %) la qualité du sommeil a été amélioré et chez 18 (15 %) elle n’a eu aucun effet : 85 % est un taux de réussite qui permet de dire que c’est une piste à explorer.

Pour mieux comprendre, un autre projet de recherche est en route, le projet MENDS. C’est une collaboration avec un neuro-pédiatre, Paul Gringas, une étude sur plus de 300 enfants dans 12 centres au Royaume-Uni pour explorer les effets de la mélatonine sur les enfants avec des troubles neuro-développementaux et troubles du sommeil.. Notre équipe de l’institut Pasteur fait les analyses génétiques. Nous espérons pouvoir revenir bientôt présenter des résultats.

A ce jour on peut dire qu’un déficit en mélatonine ne cause pas un autisme. Mais qu’il existe des déficits en mélatonine qui pourraient augmenter le risque de développer un autisme.

Références
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Chaste, P., Clement, N., Mei O., Guillaume, IL., Dc-lorme,R., Botros, l-1G., Pagan, C., Périvier, S., Scheid 1., Nygren, G., Anckarsiiter, 1-l., Rastam, M., Stiihlherg, O.. Gill C.,
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Jansen, R., Mctzdorf, R., van dci Roest, M., Fusini, L.; ter Maat, A. & Gain, M (2005) Melatonin affects she temporal organization of the song of the zebra finch. The If4SEB Journal, May;l 9(7):848
Melke, J., Goubran Botros, T-l., Chaste, P., Betancur, C., Nygren, (1 .,Anckarsiiter, I-1., Rastam, lvi., Stâhlberg, O., Gillberg,T.C.,F.dorme. R., Chabane, N., lviouren-Simeoni, M.C., Fauchereau, F., bora sd, CM.. Chevalier, F., Drouot, X. Collet, C., Launay, J.M., Lehoyer, M., Gillherg, C. & Bourgeron, T. (2008). Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders. MolccularPsychiairv. 2008 Jan;13
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Source : forum asperansa http://forum.asperansa.org/viewtopic.php?f=6&t=519&start=120

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Comments

[michiloic1]

octobre 2014

[michiloic1]

Un jour magique, vers l’âge de 26 semaines, le bébé cale son cycle oui mais bon c'est vite dit :()

[marie]

j'ai un enfant de 13 ans,atteint d'une malformation du corps calleux accompagné d'un autisme.ses troubles du sommeil dure depuis tres longtemps il a eut plusieurs traitement dont aujourd'hui du théraléne,pas tres efficaces!.j'ai trouvé votre commentaire tres intéréssant et je vais suivre attentivement la recherche mis en place pour identifier ses troubles.